iRepertoire的韩建博士团队及斯坦福大学Leonore A. Herzenberg教授团队共同开展的一项研究，阐明了免疫耐受的基础和免疫稳态失衡的发生机理，是自身免疫性疾病以及肿瘤免疫治疗的不良免疫反应相关机制研究的重大突破。该研究为自身免疫性相关疾病的治疗和预防提供了全新的思路，相关研究成果最近发表在Nature Communications杂志（IF = 18.10）。
Nature Communications volume 12, Article number: 525 (2021)
https://doi.org/10.1038/s41467-020-20874-x
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害的疾病。如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病等。而与自身免疫性疾病相似，肿瘤免疫治疗中部分患者的自身免疫不良反应也是机体对自身抗原发生免疫反应而引起的。到目前为止，自身免疫性相关性疾病的致病原因和发病的机制尚不清楚，缺乏有效的治疗方法。并且，自身免疫性疾病患者的病情控制普遍欠佳，缺乏根治方法，容易反复。
有研究表明，脾脏中最早出现的一群成熟B细胞——B-1a细胞，能够产生自身免疫相关的天然抗体。这些拥有重要功能的自身反应性的天然抗体对于机体却是一把双刃剑。它们一方面履行重要的管理功能，是抵御病原体入侵提供了第一道防线。另一方面如果这些抗体失去了调节和控制，则可能会导致自身免疫性疾病。
机体是如何对这些天然抗体进行调控的呢？为了弄个清楚这个问题，韩建博士团队与Leonore A. Herzenberg团队共同合作，通过小鼠模型，采用iRepertoire免疫组测序技术对抗体序列、型别和抗体体细胞高频突变（SHM），以及B细胞增殖相关的淋巴细胞受体（TCRβ）免疫组进行评估。同时，结合流式细胞术、血清学分析和RNA-Seq技术对细胞表型、抗体类别以及调控通路中的基因表达情况进行分析，并在小鼠模型中进行验证。研究结果证实，B-1a细胞中CTLA-4基因水平在这一天然抗体功能相关调控过程中起着关键作用。CTLA-4基因的缺失，打破了机体免疫稳态平衡并最终导致自身免疫性疾病的发生。这种免疫稳态受损同时伴随着抗体组库和TCRβ组库的特征性改变。
这项研究阐明了自身免疫性疾病的发病机制，发现并揭示了机体免疫稳态的关键调节基因CTLA-4和免疫组库的特征性改变，为自身免疫性疾病药物开发、治疗以及癌症免疫治疗不良自身免疫反应的预防等方面提供了全新思路。